Православие пришло на Алтай вместе с первыми русскими поселенцами. Первые деревянные церкви — во имя апп. Петра и Павла в Белоярской крепости и Барнауле, в честь Воскресения Христова в поселке Колыванского завода — появились в первой половине XVIII в. и подчинялись правящему архиерею Тобольской епархии. Эти церкви были построены русскими поселенцами и казаками, заложившими здесь ряд крепостей для охраны Сибирской земли от набегов джунгарских ханов. Первый каменный храм — Петро-Павловский собор — был построен в Барнауле в 1774 г.

С 1834 г. алтайская земля стала относиться к Томской епархии. В 1908 г. было учреждено Барнаульское викариатство Томской епархии; епископ Барнаульский Мелетий (Заборовский) и последующие архиереи жили в Томске. В 1924-1929 гг. викариатство являлось частью Новосибирской и Барнаульской епархии. В 1930 г. была образована самостоятельная Барнаульская епархия во главе с епископом Александром (Бялозором), которая с 1937 г. именовалась Барнаульской и Бийской. В 1938 г., в годы гонений на Церковь, епархия была упразднена, а ее территория до 1994 г. входила в состав Новосибирской епархии.

Православие на алтайской земле распространялось и утверждалось благодаря деятельности Алтайской духовной миссии, основанной в 1830 г. прп. Макарием (Глухаревым) для проповеди Евангелия среди коренного алтайского населения. Центром Алтайской миссии был г. Бийск. До 1917 г. здесь существовало Бийское викариатство, распространявшее свою деятельность на Бийский и Кузнецкий округа. Бийскими архиереями являлись начальники духовной миссии.

Возглавляли Алтайскую духовную миссию миссионеры с большим опытом работы, долго и плодотворно прослужившие на Алтае. Прп. Макарий (Глухарев) и свт. Макарий (Невский) прославлены Русской Православной Церковью в лике святых. Также миссией руководили такие видные подвижники, как протоиерей Стефан Ландышев, архиепископы Владимир (Петров), Иннокентий (Соколов) и другие. Их помощниками были известные миссионеры — протоиереи Василий Вербицкий, Михаил Чевалков, Василий Постников, Гавриил Оттыгашев и др.

К 1917 г. миссия насчитывала 31 отделение, в 434 миссионерских селениях проживало почти 47 тысяч крещеных алтайцев. В 84 школах обучалось 3300 детей.

В составе миссии числились три монастыря: Никольский женский в Горном Алтае, Чулышманский мужской и Тихвинский женский в Бийске. В Барнауле располагался крупнейший в округе Богородице-Казанский женский монастырь. Он был основан в 1894 г. Е.И. Судовской как Богородице-Казанская женская община, в 1900 г. получившей статус женского монастыря. Число насельниц в нем доходило до 300 человек. При монастыре действовали три храма (в том числе каменный Казанский собор в нагорной части города; ныне его помещения занимает следственный изолятор), церковно-приходская школа, иконописная и живописная мастерские.

Активно развивалось на Алтае духовное образование. Благодаря стараниям свт. Макария (Невского) в 1867 г. было создано миссионерское училище в Улале, затем — Бийское катехизаторское училище, а в 1869 г. было открыто Барнаульское духовное училище.

После 1917 г. деятельность духовной миссии была прервана, большинство приходов, церковных школ и библиотек прекратило свое существование. В 1920-1930-х гг. все монастыри, миссионерские станы, часовни были закрыты, большинство из них — разорены и уничтожены. От более чем 600 приходов к 1945 г. в Алтайском крае осталось всего три: Покровский собор в Барнауле, Успенский собор в Бийске и Михаило-Архангельский храм в Рубцовске.

Возрождение Православия и миссионерской деятельности на Алтае началось в конце 80-х гг. XX века. В эти годы Алтай, поделенный в 1991 г. на два субъекта Российской Федерации — Алтайский край и Республику Алтай, находился под церковным управлением правящего архиерея Новосибирской и Барнаульской епархии епископа Тихона (ныне архиепископ Новосибирский и Бердский).

Большую роль в возрождении Православия на Алтае сыграл визит в 1991 г. приснопамятного Святейшего Патриарха Московского и всея Руси Алексия II в Барнаул и Бийск. В краевом центре Предстоятелем Русской Православной Церкви было освящено место под строительство Александро-Невского собора. В 1992 г. верующим была возвращена Свято-Никольская церковь Барнаула. Позже городские и краевые власти вернули Церкви Знаменский храм, храмы во имя свт. Димитрия Ростовского в Барнауле и Бийске.

26 февраля 1994 г. была образована самостоятельная Барнаульская епархия. Первым епископом Барнаульским и Алтайским стал владыка Антоний (Масендич; + 2001). В настоящее время епархией управляет епископ Барнаульский и Алтайский Максим.